Tratamiento de la enfermedad de Pompe

Introducción: La enfermedad de Pompe es un trastorno de origen genético causado por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida, que se caracteriza por el acumulo anormal de glucógeno en los músculos y otros tejidos, generando una debilidad muscular progresiva, la cual debe ser diagnosticada y tratada de forma oportuna, ya que de esto dependerá el pronóstico, la sobrevida y la funcionalidad de los pacientes con esta condición. Contenidos: El abordaje multidisciplinario incluye tanto una adecuada valoración y soporte nutricional como el inicio del tratamiento modificador de enfermedad a través de la terapia de reemplazo enzimático, que a su vez dependerá de la forma de presentación, la variante genética, el perfil inicial del paciente, las condiciones especiales que puedan existir y las metas propias para cada paciente. Para garantizar un manejo adecuado, se deben realizar estudios de seguimiento con parámetros objetivos, evaluar posibles eventos secundarios e instaurar su manejo en caso de presentarlos. Conclusiones: El pronóstico de esta enfermedad dependerá del inicio oportuno del tratamiento, la implementación de pautas nutricionales adecuadas y el establecimiento del seguimiento de los parámetros clínicos y paraclínicos para cada uno de los pacientes.

Introduction: Pompe disease is a disorder of genetic origin caused by the deficiency of the acid alpha-glucosidase enzyme, which is characterized by the abnormal accumulation of glycogen in the muscles and other tissues, generating progressive muscle weakness, which must be diagnosed and treated in a timely manner, since the prognosis, survival, and functionality of patients with this condition will depend on this. Contents: The multidisciplinary approach includes both an adequate evaluation and nutritional support as well as the initiation of disease-modifying treatment through enzyme replacement therapy, which in turn will depend on the form of presentation, the genetic variant, the initial profile of the patient, the special conditions that may exist and the specific goals for each patient. To guarantee adequate management, follow-up studies must be carried out with objective parameters, evaluate possible secondary events and establish their management in case of presenting them. Conclusions: The prognosis of this disease will depend on the timely initiation of treatment, the implementation of adequate nutritional guidelines and the establishment of monitoring of clinical and paraclinical parameters for each of the patients.

Enfermedad de Fabry: revisión para el cardiólogo clínico / Fabry disease: review for the clinical cardiologist / Doença de Fabry: revisão para o cardiologista clínico

La enfermedad de Fabry es una afección genética producida por un déficit total o parcial de la enzima alfagalactosidasa A implicada en el catabolismo de glicoesfingolípidos. Dicha alteración genera el depósito lisosomal del residuo globotriasilceramida (Gb-3) a nivel multitisular, a predominio de los sistemas renal, cardíaco, nervioso y cutáneo. Debido a su baja prevalencia y su variada presentación clínica representa un verdadero reto diagnóstico. La combinación de antecedentes familiares de cardiopatía y afección renal, diferentes grados de hipertrofia del ventrículo izquierdo, sumado a afecciones cutáneas, neurológicas y enfermedad renal progresiva, deben hacer plantear la posibilidad de una enfermedad de Fabry. El cardiólogo que estudia un paciente con hipertrofia ventricular es quien debe sospecharla, y debe hacer un diagnóstico diferencial con miocardiopatías hipertróficas, cardiopatía hipertensiva u otras miocardiopatías por depósitos. Los aportes diagnósticos de la resonancia magnética cardíaca han sido de suma importancia en los últimos años. Los estudios enzimáticos y genéticos, antes de muy difícil adquisición en nuestro medio, son factibles en la actualidad. Un diagnóstico temprano es clave para iniciar el tratamiento enzimático sustitutivo, evitar un daño más extenso e irreversible, e identificar los familiares afectados en fases iniciales.

Fabry disease is a genetic condition caused by a total or partial deficiency of the enzyme alphagalactosidase A involved in the catabolism of glycosphingolipids. This alteration generates the lysosomal deposit of the globotriasylceramide residue (Gb-3) at the multi-tissue level, predominantly in the kidneys, heart, nervous system and skin. Due to its low prevalence and its varied clinical presentation, it represents a true diagnostic challenge. The combination of family history of heart disease and kidney disease, different degrees of hypertrophy of the left ventricle, added to skin and neurological conditions and progressive kidney disease, should raise the possibility of Fabry disease. The cardiologist who studies a patient with ventricular hypertrophy is the one who should suspect it and make a differential diagnosis of hypertrophic cardiomyopathies, hypertensive heart disease or other cardiomyopathies due to deposits. Diagnostic complementation with a cardiac resonance study has been extremely important in recent years. Enzymatic and genetic studies, previously very difficult to acquire in our environment, are currently feasible. An early diagnosis is key to starting enzyme replacement therapy, avoiding more extensive and irreversible damage, and allowing affected family members to be identified in the early stages.

A doença de Fabry é uma condição genética causada por uma deficiência total ou parcial da enzima alfagalactosidase A envolvida no catabolismo de glicoesfingolipídeos. Essa alteração gera o depósito lisossomal do resíduo globotriasilceramida (Gb-3) em nível multitecidual, predominantemente nos rins, coração, sistema nervoso e pele. Devido à sua baixa prevalência e à sua apresentação clínica variada, representa um verdadeiro desafio diagnóstico. A combinação de história familiar de cardiopatia e doença renal, diferentes graus de hipertrofia do ventrículo esquerdo, somada a condições dermatológicas e neurológicas e doença renal progressiva, deve levantar a possibilidade de doença de Fabry. O cardiologista que estuda um paciente com hipertrofia ventricular é quem deve suspeitar e fazer um diagnóstico diferencial de cardiomiopatias hipertróficas, cardiopatias hipertensivas ou outras cardiomiopatias por depósitos. A complementação diagnóstica com estudo de ressonância cardíaca tem sido de extrema importância nos últimos anos. Estudos enzimáticos e genéticos, anteriormente muito difíceis de adquirir em nosso meio, são atualmente viáveis. O diagnóstico precoce é fundamental para iniciar a terapia de reposição enzimática, para evitar danos mais extensos e irreversíveis, e permite que os familiares afetados sejam identificados nos estágios iniciais.

Paciente adulto con alteraciones cardiacas secundarias a enfermedad de Fabry / An adult patient with heart abnormalities secondary to Fabry disease

Resumen Introducción: La enfermedad de Fabry es una entidad crónica, progresiva, poco frecuente, de origen genético y patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. Se caracteriza por déficit enzimático de alfa-galactosidasa causado por mutaciones en el gen GLA, lo que produce almacenamiento anormal de esfingolípidos celulares y tisulares Caso clínico: Se describe el caso de un paciente de 53 años, con antecedente familiar y compromiso cardíaco predominante, dado por hipertrofia ventricular izquierda, arritmias auriculares e insuficiencia cardiaca congestiva secundaria, quien, adicionalmente, tiene manifestaciones multisistémicas que han evolucionado desde la infancia. Entre los pilares de tratamiento requirió implantación definitiva de marcapasos y terapia de reemplazo enzimático. Conclusiones: La enfermedad de Fabry es una entidad de compromiso sistémico y progresivo, de baja prevalencia, cuya importancia se debe reflejar en el entrenamiento del personal de salud para el adecuado diagnóstico, con miras a mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Abstract Introduction: Fabry’s disease is a chronic, progressive and a multisystemic disease of genetic origin, with a recessive pattern of inheritance tied to the X chromosome, characterized by the lisosomal deposit of globotriaosylceramide as a consequence of a deficiency in the activity of the alpha-galactosidase A enzyme. Clinical case: We present a clinical case of a 53-year old male patient carrying this disease with family history of Fabry’s disease, who suffers cardiac compromise as the main clinical manifestation. He is a patient who required the implantation of a permanent pacemaker and enzyme replacement therapy. Conclusions: Fabry´s disease is a systemic and progressive disease, low fre-quency, and not well known by the health personnel, which implies a late diagnosis, being the cardiac compromise the second in frequency after renal compromise, which can lead to the patient to a hypertrophic cardiomyopathy and a rhythm and cardiac conduction disorder.

Recommendations for oral treatment for adult patients with type 1 Gaucher disease.

This work is a review of the scientific evidence on the oral treatment of adult patients with Gaucher disease type 1 (GD1) with a clinical guideline format according to the Agree II regulations. It describes the main differences between the two oral treatments currently available for treating this disease (miglustat and eliglustat). This review reminds us that the criteria for starting oral treatment in patients with GD1 must be assessed individually. Although miglustat and eliglustat are both glucosylceramide synthase (GCS) enzyme inhibitors, they have different mechanisms of action and pharmacological properties and should never be considered equivalent. Miglustat is indicated in patients with non-severe GD1 who cannot receive other first-line treatments, while eliglustat is indicated as first-line treatment for patients with GD1 of any severity without the need for prior stabilization with enzyme replacement therapy (ERT). It is important to emphasize that in order to start treatment with eliglustat, we must know the CYP2D6 metabolic phenotype and its association with drugs metabolized through the CYP2D6 and CYP3A4 cytochromes-or alternatively those that use P-Glycoprotein must be evaluated on an individual basis. During pregnancy, the use of eliglustat should be avoided; only ERT can be used. Unlike miglustat, whose adverse effects have limited its use, eliglustat has not only demonstrated similar efficacy to ERT but has also been shown to improve the quality of life of patients with GD1.

Consenso colombiano de expertos sobre recomendaciones basadas en evidencias para el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de la enfermedad de Fabry con compromiso renal

Contexto: la enfermedad de Fabry se comporta como una enfermedad crónica con compromiso multisistémico y alto costo en salud. Objetivo: generar recomendaciones basadas en la evidencia para el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de la enfermedad de Fabry con compromiso renal mediante un consenso de expertos. Metodología: a partir de la búsqueda de evidencia en Pubmed, Embase y Google Scholar entre 2010 y agosto 2020, se formulan recomendaciones sobre la definición, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Fabry en población adulta, las cuales se consultan a un panel de expertos a través de la metodología de consenso Delphi modificado. La calidad de los documentos se evaluó por equipo metodológico aplicando herramientas en función del tipo de documento incluido. Resultados: se formularon 53 recomendaciones sobre la definición, el diagnóstico y el tratamiento. Un panel de cinco expertos clínicos nacionales e internacionales externos al grupo desarrollador participaron en la consulta preconsenso y 50 recomendaciones fueron acordadas para su inclusión, para tres de ellas se requirió una sesión formal de consenso que se dio en una ronda, incorporando tres nuevas recomendaciones. Conclusiones: las recomendaciones basadas en evidencia y experticia clínica permitirán orientar de manera estandarizada a nivel nacional y regional, el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con sospecha o enfermedad de Fabry con compromiso renal.

Background: Fabry disease behaves like a chronic condition, with multisystem involvement and high health care costs. Objective: To generate evidence-based recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up of the Anderson-Fabry disease with renal commitment, through an expert consensus. Methodology: Based on the search of evidence in PubMed, Embase and Google Scholar between 2010 and August, 2020, recommendations on the definition, diagnosis and treatment of Fabry Disease in adult population were formulated after consulting with an expert panel through the modified Delphi consensus methodology. The quality of the documents was assessed by methodological team applying tools according to the type of document included. Results: 53 recommendations for the definition, diagnosis and treatment were formulated. A panel of five national and international clinical experts external to the developer group participated in the pre-consensus consultation and 50 recommendations were agreed upon for their inclusion. For 3 recommendations, a formal consensus session which took place in one round was required, and 3 new recommendations were incorporated. Conclusions: The recommendations based on evidence and clinical expertise will allow us to guide the diagnosis and treatment of patients with Fabry disease with renal involvement or suspicion thereof in a standardized manner at national and regional levels.

Caracterización neurofisiológica de la función de fibra pequeña en mujeres heterocigotas con enfermedad de Fabry / Neurophysiologic characterization of small fiber function in heterozigous women with Fabry disease

RESUMEN INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad genética, causada por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A (α-Gal A), lo que provoca la acumulación de glicoesfingolípidos en los tejidos. Sus manifestaciones clínicas son variables. Estudios en mujeres heterocigotas reportan la existencia de dolor neuropático como manifestación de neuropatía de fibra pequeña. OBJETIVO: Determinar la presencia de neuropatía de fibra pequeña en mujeres heterocigotas para la EF, mediante la prueba cuantitativa sensorial. MATERIALES Y MÉTODOS: Se evaluaron 33 mujeres heterocigotas para EF y 33 mujeres sanas, con características demográficas similares. A todas se les aplicó la prueba cuantitativa sensorial (Quantitative Sensory Testing por medio de la detección de umbrales de frío (Colà Detection Threshold), calor (Warm Detection Threshold), dolor inducido por calor (Heat-pain Detection Thresholds) y vibración (Vibratory Detection Threshold) en los miembros superior e inferior, utilizando un sistema asistido por computador versión IV (CASE IV, WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN). Adicionalmente, al grupo de mujeres heterocigotas para EF, se le evaluó la percepción subjetiva de dolor neuropàtico mediante el cuestionario de síntomas sensitivos neuropáticos positivos (Positive Neuropathic Sensory Symptom). Los resultados de la prueba cuantitativa sensorial se compararon entre los grupos. También se estableció la correlación entre la prueba cuantitativa sensorial y los resultados del cuestionario de síntomas sensitivos neuropáticos positivos. RESULTADOS: Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en las pruebas de vibración (p = 0,008), calor (p = 0,017) y dolor inducido por calor (p = 0,04) en el miembro inferior en las mujeres heterocigotas para EF, comparado con el grupo control. Se encontró una correlación inversa estadísticamente significativa entre la intensidad del dolor quemante y el dolor inducido por calor en el miembro inferior (p = 0,018, r = -0,48) y entre la intensidad del dolor al ser rozado o tocado y el dolor inducido por calor en el miembro inferior (p = 0,006, r = -0,49). CONCLUSIÓN: En las mujeres heterocigotas para EF, las pruebas objetivas para establecer la presencia de neuropatía de fibra pequeña son anormales en miembros inferiores y se correlacionan con los síntomas sensitivos.

SUMMARY INTRODUCTION: Fabry disease is a genetic condition caused by alpha-galactosidase A deficiency triggering glycosphingolipid accumulation in tissues. Clinical manifestations are variable. Studies in heterozigous females report the existence of neuropathic pain as manifestation of small fiber neuropathy. OBJECTIVE: To determine presence of small fiber neuropathy in heterozigous females with Fabry disease through Quantitative Sensory Testing (QST). MATERIALS AND METHODS: 33 heterozigous females with fabry disease and 33 healthy females with similar demographic characteristics were evaluated. QST was performed to every female evaluating Cold detection Threshold (CDT), Warm Detection Threshold (WDT), Heat-pain Detection Threshold (HPDT) and Vibratory Detection Threshold (VDT) in upper and lower limbs through Computer Assisted Sensory Examination software (CASE IV, WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN). Subjective perception of neuropathic pain was measured through Positive Neuropathic Sensory Symptom questionnaire (P-NSS) in heterozigous females with Fabry disease. QST results were compared between groups. Correlations between QST and P-NSS were established. RESULTS: Statistically significant differences were observed in VDT (p= 0,008), WDT (p= 0,017) and HPDT (p= 0,04) in lower limbs of heterozigous females with Fabry disease compared with control group. Negative correlation was found among burning pain intensity and HPDT at lower limbs (p= 0,018, r= -0,48) and among pain intensity to light touch and HPDT in lower limbs (p= 0,006, r=-0,49). CONCLUSIONS: Objective tests to establish presence of small fiber neuropathy in heterozigous females with Fabry disease are abnormal at lower limbs and correlate with sensory symptoms.

Major cardiovascular adverse events in Fabry disease patients receiving agalsidase alfa / Eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad de Fabry tratados con agalsidasa alfa

Abstract Cardiovascular mortality (CVM) has become the major contributor to overall Fabry disease (FD) mortality in the enzyme replacement therapy (ERT) era. Our objectives were to describe causes and potential predictors of mortality in FD adult patients in Argentina, and to assess risk of major adverse cardio vascular events (MACE) in the ERT era. We retrospectively studied 93 consecutive patients treated with alpha-galactosidase A (median follow up: 9.5 years from start of ERT). Mean age at ERT starting was 35±16.3 years. Prevalence of cardiomyopathy and renal disease reached 47% and 41%, respectively. Eleven subjects (11.8%, 95%CI: 5-18%) died during follow up (1.24/100 patient-years). Mean overall survival was 71 years (95%CI: 66-75 years). Seven cases were considered as CVM; main causes were sudden death and stroke. Risk of MACE was 14% (95%CI: 6.9-21.1%; 1.47 events/100 patient-years from start of ERT). All but 2 subjects had at least one comorbid cardiovascular risk factor; however, 86% of patients remained free of MACE during follow-up. CVM remained low and our study was underpowered for detection of predictors of mortality, but it is worth noting that age at diagnosis and ERT starting, left ventricular mass index and renal disease trended to correlate with CVM. Prevalence of hypertension, diabetes and dyslipidemia were lower in FD patients when compared to population level data. As in the Argentinean general population, CVM was the leading cause of mortality among this cohort of consecutive FD patients treated with agalsidase alfa.

Resumen La mortalidad cardiovascular (MCV) se ha convertido en el principal contribuyente a la mortalidad general por enfermedad de Fabry (EF) en la era de la terapia de reemplazo enzimático (TRE). Nuestros objetivos fueron describir las causas y posibles predictores de mortalidad en pacientes adultos con EF en la Argentina, y evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en la actual era de TRE. Se estudiaron 93 pacientes consecutivos tratados con agalsidasa-alfa por una mediana de 9.5 años tras iniciar TRE. La edad al inicio de TRE fue 35 ± 16.3 años. La prevalencia de cardiomiopatía y enfermedad renal alcanzó 47% y 41%, respectivamente. Once sujetos (11.8%; IC95%: 5-18%) murieron durante el seguimiento (1.24/100 pacientes/año). La supervivencia global fue 71 años (IC95%: 66-75 años). Siete casos fueron considerados como MCV; las principales causas fueron muerte súbita e ictus. El riesgo de MACE fue 14% (IC95%: 6.9-21.1%; 1.47 eventos/100 pacientes/año desde la ERT). Todos menos 2 sujetos tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular, pero el 86% permaneció libre de MACE. Los eventos de MCV fueron escasos. El estudio tuvo reducido poder estadístico para detectar predictores de mortalidad, pero la edad al diagnóstico y al iniciar la TRE, índice de masa ventricular izquierda y enfermedad renal tendieron a correlacionarse con MCV. La prevalencia de hipertensión, diabetes y dislipidemia fue menor en comparación con la población general. Como ocurre con la población general en Argentina, los eventos cardiovasculares fueron la principal causa de muerte en esta cohorte de pacientes consecutivos con EF tratados con agalsidasa-alfa.

Desensibilización con idursulfase en un niño con síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis II) / Idursulfase desensitization in a child with Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis ii)

La terapia de reemplazo enzimático disminuye la morbilidad y mejora la calidad de vida de los pacientes con mucopolisacaridosisii. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad inmediata a este fármaco. La desensibilización es un tratamiento que induce la tolerancia temporaria a una droga y permite al paciente alérgico recibir la medicación.Se presenta el caso de un niño de 7 años con diagnóstico de síndrome de Hunter que, luego de 4 años de tratamiento con idursulfase, tuvo dos episodios de anafilaxia durante la infusión del fármaco. Se detectó inmunoglubulina E específica mediante pruebas cutáneas, y fue positiva la intradermorreacción con dilución 1/10 (0,2 mg/ml). Se realizó un protocolo de desensibilización de 12 pasos, sin presentar eventos adversos. La evaluación alergológica y la posibilidad de desensibilización constituyeron herramientas útiles en el manejo de nuestro paciente

Enzyme replacement therapy with idursulfase decreases morbidity and improves quality of life of patients with mucopolysaccharidosis ii. Immediate hypersensitivity reactions to this drug have been described. Desensitization is a treatment that induces temporary tolerance to a culprit drug, allowing the allergic patient to receive the medication.We present the case of a 7-year-old patient diagnosed with Hunter syndrome who presented, after 4 years of treatment, two episodes of anaphylaxis during the infusion of idursulfase. Detection of specific immunoglobulin E was carried out using skin tests, with intradermal reaction at a 1/10 dilution (0.2 mg/ml) being positive. A 12-step desensitization protocol was performed without presenting adverse events.The allergological evaluation and the possibility of desensitization were useful tools in the management of our patient.

Enfermedad de Gaucher: una enfermedad multisistémica / Gaucher Disease: a multisystemic disorder

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo raro debido a la ausencia de la enzima glucocerebrosidasa, produciéndose acumulación de glucocerebrósidos en el sistema retículo endotelial. Se manifiesta por hepatoesplenomegalia, alteraciones hemáticas, neurológicas y óseas. Presentamos el caso de una paciente de 19 años de edad que ingresa por dolor abdominal generalizado, cansancio y debilidad, encontrándose hallazgos concordantes con una afectación infiltrativa en vertebras y ambas diáfisis femorales junto con necrosis avascular de ambas cabezas femorales. Se evidenciaron niveles de β glucosidasa disminuidos, y en el estudio genético se encontró la mutación p.Asn409Ser en homocigosis. La terapia de reemplazo enzimático logró normalización de cifras hematológicas al cabo de 6 meses y de tamaño de bazo e hígado al cabo de 1 año. (AU)

Gaucher disease is a rare autosomal recessive disorder due to the absence of the enzyme glucocerebrosidase, causing accumulation of glucocerebrosides in the reticulum endothelial system. It is manifested by hematologic abnormalities, hepatosplenomegaly, and neurological and bone manifestations. We present the case of a 19-year-old patient who was admitted due to generalized abdominal pain, fatigue and weakness, along with infiltrative involvement in vertebrae and both femoral diaphyses together with avascular necrosis of both femoral heads. Decreased levels of β-glucosidase were evidenced, and the genetic study found the p.Asn409Ser mutation in homozygosity. Enzyme replacement therapy achieved normalization of hematological figures after 6 months and of spleen and liver size after 1 year.

Functional assessment using short tests in a patient with pompe disease receiving enzyme replacement therapy: case report

ABSTRACT Introduction: Pompe disease is characterized by the deficiency of the acid alfa glucosidase enzyme, which leads to a glycogen accumulation mainly in cardiac and skeletal muscles. Its onset may be early or late; the late form is more difficult to handle given the variety of presentations. Enzyme replacement therapy has shown to improve gross motor function and lung function in patients. Case description: Female patient who presented chronic quadriparesis. She was diagnosed with Pompe disease, which required enzyme replacement therapy that helped improve the symptoms, which was evident with the performance of rapid functional evaluation tests. Discussion: Enzyme replacement therapy in Pompe disease modifies the natural history of the disease. A brief review of the literature about the functional tests that can be used to assess a patient with this disorder is presented. Conclusion: The 10-meter walk test, one-leg stance test, cervical flexion in supine position, five times sit to stand test, and coin rotation task are useful for clinical evaluation in patients with Pompe disease receiving enzyme replacement therapy.

RESUMEN Introducción. La enfermedad de Pompe se caracteriza por una alteración de la enzima alfa glucosidasa ácida lisosomal que produce acumulación de glicógeno, principalmente en el músculo esquelético y cardiaco. Se presentan formas de inicio temprano y tardío, esta última de más difícil manejo dada la múltiple variedad de presentaciones. La terapia de reemplazo enzimático ha demostrado mejorar la función motora gruesa y pulmonar de los pacientes con esta patología. Presentación del caso. Paciente femenino quien presentó cuadro crónico de cuadriparesia y a quien se le documentó enfermedad de Pompe, por lo que requirió terapia de reemplazo enzimático con mejoría franca de sintomatología, objetivizada con la realización de pruebas rápidas de evaluación funcional. Discusión. La terapia de reemplazo enzimático en la enfermedad de Pompe modifica la historia natural de la enfermedad. Se realiza una breve revisión de la literatura acerca de las pruebas funcionales que pueden ser utilizadas dentro de la evaluación del paciente con este trastorno. Conclusiones. La prueba de caminata de 10m, de equilibrio monopodal, de flexión cervical en supino, de levantarse-sentarse cinco veces y de la moneda resultan útiles para la evaluación clínica de los pacientes con enfermedad de Pompe en terapia de remplazo enzimático.

Dolor neuropático, pensemos en Enfermedad de Fabry

RESUMEN El dolor es la razón más común de consulta y de búsqueda de atención médica, y el que presenta una mayor dificultad al recibir un paciente es el dolor neuropático. Una de las neuropatías de fibras finas por excelencia es la enfermedad de Fabry, un desorden poco conocido. El objetivo de esta revisión fue cotejar la bibliografía disponible para determinar los puntos clave en el manejo de esta enfermedad, usando herramientas de búsqueda como Up To Date, Pubmed y Google Scholar. Luego de la revisión de más de 30 artículos científicos se pudo concluir que el característico dolor y la hiposensibilidad térmica se deben al acúmulo de glicolípidos que producen una neuropatía de fibras finas. Esto se asocia a un cuadro de dolores quemantes en manos y pies que puede presentar gran dificultad al momento del diagnóstico y tratamiento. De este modo, sospechar el diagnóstico conlleva una serie de pasos desde la historia clínica y examen físico, que son de gran importancia, hasta la determinación bioquímica porcentual de la ausencia de actividad de la alfa-galactosidasa A hasta los exámenes neurológicos e histológicos. Se llegó a la conclusión de que las características clínicas de esta enfermedad pueden ser típicas en la mayoría de los pacientes, sin embargo se debería conocer la fisiopatología subyacente al problema y diferenciar el manejo de un dolor crónico con el de las crisis de dolor. Esto es imperioso debido a la importancia de instaurar la terapia especifica lo antes posible.

ABSTRACT Pain is the most common reason for consulting and seeking medical attention, and the one that presents the greatest difficulty in receiving a patient is neuropathic pain. One of the neuropathies of small fibers par excellence is Fabry Disease, a little known disorder. The objective of this review was to collate the available bibliography to determine the key points in the management of this disease, using search tools such as Up To Date, Pubmed and Google Scholar. After reviewing more than 30 scientific articles, it was concluded that the characteristic pain and thermal hyposensitivity are due to the accumulation of glycolipids that produce a neuropathy of small fibers. This is associated with a picture of burning pains in the hands and feet that can present great difficulty at the time of diagnosis and treatment. Thus, suspecting the diagnosis involves a series of steps from the clinical history and physical examination, which are of great importance, to the percentage biochemical determination of the absence of activity of alpha-galactosidase A until neurological and histological examinations. It was concluded that the clinical characteristics of this disease may be typical in most patients, however, the pathophysiology underlying the problem should be known and the management of chronic pain should be differentiated from that of pain crises. This is imperative because of the importance of establishing the specific therapy as soon as possible.

Consenso argentino sobre enfermedad de Pompe de inicio tardío / Argentine consensus on late-onset Pompe's disease

La enfermedad de Pompe (EP) es un desorden metabólico autosómico recesivo infrecuente, producido por la ausencia o deficiencia de la enzima lisosomal alfa-glucosidasa ácida en los tejidos de los individuos afectados. Se considera enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT) en aquellos individuos de más de un año de edad al comienzo de los síntomas. El objetivo del presente consenso es el de actualizar las pautas y recomendaciones para un correcto tratamiento de los pacientes con EPIT, tomando como referencia los lineamientos del Consenso Argentino para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la enfermedad de Pompe publicado en el año 2013. Se organizó un consenso que reunió profesionales con experiencia en la EP en las áreas de clínica médica, diagnóstico de laboratorio, neuropatología, neumonología, nutrición, neurología, enfermedades metabólicas, enfermedades neuromusculares y rehabilitación. Se realizó una actualización de la bibliografía sobre EPIT, con especial atención en las publicaciones relevantes de los últimos cuatro años. Los términos finales del documento fueron consensuados por todo el grupo de trabajo. Cada participante proporcionó su declaración de conflicto de intereses. El resultado es una actualización del último Consenso Argentino para la EP, con particular enfoque en su forma de comienzo tardío. Tratándose de una afección infrecuente, en la que los datos disponibles son limitados, las presentes recomendaciones deben ser consideradas como opinión de expertos.

Pompe's disease (PD) is an infrequent metabolic autosomic recessive disorder produced by the lack or deficiency of the acid alpha-glucosidase lysosomal enzyme in tissues of involved individuals. Delayed-onset PD is considered whenever symptoms onset start after one year of age. We present an update of the recommendations for the management of delayed-onset PD, taking as reference the guidelines from the Argentine Consensus for diagnosis, treatment and follow-up of PD published in 2013. The present consensus gathered several experts in PD in the areas of internal medicine, laboratory diagnosis, neuropathology, pulmonology, nutrition, neurology, metabolic and neuromuscular disorders as well as rehabilitation to perform an update of the literature of delayed-onset PD, with special attention on relevant information published within the last 4 years. The entire working group approved the final version of the consensus. Each participant provided a declaration of conflict of interest. As a result, it is an update of the previous Argentine PD Consensus with focus on the delayed-onset presentation of the disease. Being such infrequent disorder, available data were rather limited and thus, the recommendations represent expert opinions.

Recomendaciones para el inicio de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes con Enfermedad de Fabry clásica en Latinoamérica / Guidelines to start enzyme replacement therapy in classic Fabry Disease patients in Latin America

INTRODUCCIÓN: La Enfermedad de Fabry es una entidad rara hereditaria ligada al cromosoma X, debida a la deficiencia o ausencia de la enzima α-galactosidasa A. OBJETIVO: Presentar la primera recomendación para el inicio oportuno de la terapia de reemplazo enzimático en la variante clásica de la enfermedad, en base al conocimiento y experiencia en el manejo de estos pacientes por un grupo de profesionales expertos en el tema pertenecientes a diez países de Latinoamérica: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, México, Perú, Uruguay y Venezuela. MATERIAL Y MÉTODOS: El coordinador del proyecto diseñó un documento fuente, basado en los criterios de inicio del tratamiento establecidos en las distintas guías internacionales publicadas a la fecha. Posteriormente, se distribuyó la encuesta a todos los participantes para su evaluación. RESULTADOS: Cincuenta expertos respondieron la encuesta online, siendo los criterios divididos en 5 secciones por especialidad, logrando un consenso entre todos ellos. Discusión: Debido a la creciente evidencia sobre la mejor respuesta y pronóstico asociada a un inicio de tratamiento precoz, se definieron los criterios que pueden llevar a una temprana indicación del tratamiento. CONCLUSIÓN: Entendemos que uno de los méritos de esta recomendación fue la inclusión de expertos pertenecientes a 10 países latinoamericanos. Sin embargo, como toda recomendación en una enfermedad multisistémica en plena descripción de nuevos mecanismos fisiopatológicos y complicaciones asociadas quedan manifestaciones no incluidas dentro de los criterios, lo que obliga a la constante necesidad de revisar estas recomendaciones, para poder incluir los cambios a medida que vayan ocurriendo en próximos reportes

INTRODUCTION: Fabry disease is a rare inherited X-linked disorder resulting from the absence or deficient activity of the α-galactosidase A enzyme. OBJECTIVE: To provide the first guideline on the best time to start enzyme replacement therapy to treat classic Fabry disease, based on the knowledge and experience of experts from ten Latin American countries: Argentina, Brazil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, Mexico, Peru, Uruguay and Venezuela. METHODS: The project coordinator designed a survey based on the criteria for starting the treatment which are established in different international guidelines published to date. This document was later sent to all the participants for its evaluation. RESULTS: Fifty experts responded to the survey, whose criteria was divided into 5 sections according to specialty, and they arrived at a consensus. Discussion: The criteria for an early treatment were defined given the growing evidence of a better response and prognosis associated with it. CONCLUSION: We believe that the importance of this guideline relies on the participation of experts from ten Latin American countries. However, as it deals with a systemic disease whose physiopathological mechanisms and complications are still being described, some manifestations have not been included in the criteria, making it necessary to revise this guideline in order to report any changes that may arise in the future

Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Pompe / Diagnosis and treatment of Pompe disease

INTRODUCCIÓN: la enfermedad de Pompe es una glucogenosis tipo II con patrón de herencia autosómico recesivo, causada por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida, que provoca acúmulo de glucógeno en los lisosomas de los macrófagos. El gen está mapeado en el cromosoma 17q25, y han sido detectadas más de 460 mutaciones. Están descritas 3 formas clínicas de la enfermedad, que incluyen, la variedad infantil, la juvenil y la tardía. La variedad infantil se caracteriza por miocardiopatía hipertrófica o infiltrativa, hipotonía, hepatomegalia y macroglosia. En la variedad juvenil hay fiebre recurrente, infecciones respiratorias a repetición y discapacidad motora progresiva. La terapia de reemplazo enzimático modifica el curso clínico de la enfermedad. PRESENTACIÓN DE CASOS: se presentan los elementos al diagnóstico de 4 casos con esta enfermedad, 3 de ellos con la variedad infantil y uno con la variedad juvenil, y se discuten los resultados de estudio molecular. Se informa la evolución clínica de 2 de ellos, luego de 6 meses y un año de tratamiento con la terapia de reemplazo enzimático con alfa-glucosidasa ácida (myozyme), lo que ha llevado a la mejoría de parámetros bioquímicos y clínicos en ambos casos. CONCLUSIONES: en pacientes con enfermedad de Pompe la cuidadosa evaluación clínica para diagnosticar precozmente la enfermedad y el comienzo de la terapia de reemplazo enzimático contribuyen a mejorar las funciones musculares, motoras y cardiovasculares, lo cual impacta en la supervivencia y calidad de vida de estos niños(AU)

INTRODUCTION: Pompe disease is a type II glycogenosis with recessive autosomal inheritance pattern, which is caused by the acid alpha-glucosidase enzyme that brings about buildup of glycogen in macrophage lysosomes. The gene is already mapped in Chromosome 17q25 and has been so far detected over 460 mutations. Three clinical forms of disease were described, including infantile, juvenile and late-onset varieties. The infantile variety is characterized by hpertrophic or infiltratin myocardiopathy, hypotonia, hepatomegaly and macroglossia. The juvenile type comprises recurrent fever, repeated respiratory infections and progressive motor disability. Enzyme replacement therapy changes the clinical course of disease. CASE PRESENTATION: the elements for diagnosis of 4 cases were submitted, 3 of them with infantile form and one with juvenile one. The results of the molecular study were discussed. The clinical progress of 2 of them after 6 monts and one year of treatment with the enzymatic replacement therapy using acid alpha-glucosidase (myozyme), which led to improvement of biochemical and clinical parameters in both cases. CONCLUSIONS: careful clinical assessment of patients with Pompe disease to early diagnose it and the onset of the enzyme replacement therapy help to improve muscle, motor and cardiovascular functions, which has an impact on survival and quality of life of these children(AU)

Un niño extraordinario fallecido a causa del síndrome de Hurler-Scheie / An extraordinary deceased child due to the Hurler-Scheie syndrome

Se expone la experiencia personal de una madre que debió enfrentar el síndrome de Hurler-Scheie, rara enfermedad padecida por su hijo ya fallecido, con vistas a demostrar que la observación de los cambios producidos en un niño, es vital para su desarrollo. El cuidado hacia un menor con esta afección resulta indispensable para lograr una infancia con calidad de vida; por tanto, el sistema de salud cubano debe continuar diseñando estrategias que garanticen un diagnóstico precoz y la posibilidad de alternativas terapéuticas oportunas como la terapia de reemplazo enzimático(AU)

The personal experience of a mother that faced the Hurler-Scheie syndrome, strange disease suffered from his son already deceased, is exposed with the purpose to demonstrate that the observation of the changes occurring in a child, is vital for his development. The care toward a young child with this disorder is indispensable to achieve a childhood with life quality; therefore, the Cuban health system should continue designing strategies that guarantee an early diagnosis and the possibility of opportune therapeutic alternatives as the enzymatic substitution therapy(AU)

Terapia de reemplazo enzimático en la Enfermedad de Fabry: la dosis es importante / Enzyme replacement therapy in Fabry Disease: the importance of dose

La enfermedad de Fabry es una enfermedad rara ligada al X consecuencia de la deficiencia de α-galactosidasa A lisosomal, lo que genera un depósito excesivo de glicoesfingolípidos, predominantemente globotriaosilceramida (Gl3) y mortalidad de causa renal cardíaca y neurológica. El tratamiento actual consiste en la terapia de reemplazo enzimático, lo que intenta reemplazar por vía intravenosa la enzima deficiente. Existen en el mercado europeo y latinoamericano dos formulaciones de agalsidasa: agalsidasa alfa y agalsidasa beta, lo que permite al médico elegir el tratamiento. Sin embargo, la Food and Drug Administration en Estados Unidos rechazó aprobar la agalsidasa alfa. La diferencia fundamental entre agalsidasa alfa y agalsidasa beta es la dosis autorizada: 0,2 mg/kg y 1 mg/kg cada dos semanas respectivamente. Durante años esta diferencia tan grande de dosis sorprendió a los clínicos. Sin embargo varios estudios recientes sugieren que hay un efecto dosis-respuesta y que para algunos pacientes la dosis de 0,2 mg/kg cada dos semanas puede ser insuficiente. Sin embargo, no existen herramientas que permitan predecir que pacientes van a necesitar una dosis más alta para detener o enlentecer la progresión de la enfermedad. En esta revisión resumimos el estado actual del conocimiento sobre el impacto Tratamiento en la enfermedad de Fabry de las diferentes dosis y su eficacia en tratamiento de la enfermedad de Fabry.

Fabry disease is a rare X-linked inherited disorder due to deficient or absent lysosomal α-galactosidase A activity, resulting in an excessive glycosphingolipid deposit, mainly globotriaosylceramide (gl3) and mortality due renal, cardiac and neurological cause. Current treatment available is enzyme replacement therapy, where the deficient enzyme is substituted. In Latinamerica and Europe two different formulations of agalsidase (alfa and beta) are available. Food and Drug Administration in United States did not approve agalsidasa Alfa. The main difference among these formulations is the licensed dose: 0.2 mg/kg every other week for Alfa and 1 mg/kg every other week for Beta. Recent studies suggest a dose-dependent response, making 0.2 mg/kg every other week not sufficient in some patients. However there are no tools to predict which patients need a higher dose for preventing or decreasing the disease progression. This review, summarize the current knowledge about the impact of different dose and its efficacy in Fabry disease.

Clinical response to long term enzyme replacement treatment in children, adolescent and adult patients with Hunter syndrome.

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Since enzyme replacement treatment (ERT) with idursulfase is available for Hunter syndrome (HS; mucopolysaccharidosis type II), for the first time, disease progression can be limited and organ damage reduced or prevented. PATIENTS AND METHODS: We described retrospectively the clinical evolution of eight HS males, treated with ERT and followed in routine clinical practice in Hospital Infantil La Fe (Valencia, Spain). RESULTS: We studied three children, three adolescents and two adults. Time from diagnosis to ERT ranged from 13.7 to 0.2 years, and duration of ERT ranged from 24 to 77.1 months. From the start of ERT, weight and height increased in children and adolescents and remained stable in adults. Glycosaminoglycans (GAG) decreased in all patients; in patient 5 (aged 23 years), we observed the highest reduction (86%) with recovery of carpal tunnel syndrome, splenomegaly and a decrease in nocturnal oxygen dependence. CONCLUSION: Our results show that ERT improve respiratory impairment and organomegalies and decrease GAGs levels in all patients including children, adolescent and adults. While cardiac manifestations and facial features stabilized, responses in other parameters were heterogeneous.

Tratamiento de mucopolisacaridosis tipo I con trasplante de células madre de sangre de cordón umbilical de donante no emparentado: informe del primer caso exitoso en Colombia / Treatment of mucopolysaccharidosis I with cord blood stem cell transplantation of unrelated donor: report of first successful case in Colombia

Resumen: se presenta el primer caso exitoso en Colombia de trasplante de células madre de sangre de cordón umbilical no relacionadas, en un niño de 30 meses de edad con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo I. El paciente fue recibido a los seis meses de edad por presentar signos y síntomas típicos de la enfermedad, por lo que se realizó confirmación diagnóstica por bioquímica y se determinó la mutación genética. Se inició terapia de reemplazo enzimático con laronidasa a los 13 meses de edad y se llevó a cabo un trasplante de sangre de cordón umbilical de un donante no emparentado a los 30 meses, alcanzando una sobrevida superior a los tres años con mejoría en el neurodesarrollo y cambios fenotípicos marcados, sin evidencia de cifosis, macrocefalia y macroglosia, entre otros. El control ecocardiográfico actual es normal, sin manejo farmacológico, evidencia de cifosis, macrocefalia o macroglosia. Como se reporta en la literatura, el trasplante de células madre de sangre de cordón umbilical de donante no emparentado es una alternativa efectiva y segura en el tratamiento de esta enfermedad.

Abstract: here we present the first successful case in Colombia of transplantation of unrelated cord blood stem cell transplantation in a 30-month-old boy diagnosed with mucopolysaccharidosis type I. Patient was received at the age of six months showing typical signs and symptoms of the disease. Biochemical diagnosis was confirmed and the genetic mutation was determined. Patient began enzymereplacement therapy with laronidase at the age of 13 months and, at the age of 30 months he underwent cord blood stem cell transplantation. The boy reaching more than three years of survival with neurologic progression with marked phenotypic changes, decrease of coarse facies, active, walking without help, with normal echocardiography results without medication, no evidence of kyphosis, macrocephaly and macroglossia. In this case, it is evident that transplantation of unrelated hematopoietic stem cells from cord blood is an effective and safe alternative in treating Hurler syndrome.

Mucopolisacaridosis VI: aspectos clínicos, iagnósticos y del tratamiento con terapia de eemplazo enzimático / Mucopolysaccharidosis type VI: clinical aspects, diagnosis and treatment with enzyme replacement therapy

La mucopolisacaridosis de tipo VI (MPS VI) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal resultante del déficit o ausencia de la arilsulfatasa B, que conduce a una acumulación patológica de dermatán-sulfato. Presenta un amplio espectro de síntomas, que van desde formas lentas hasta rápidamente progresivas. Los síntomas característicos son el compromiso esquelético, facies tosca, cardiopatía y compresión medular cervical. El diagnóstico se realiza por la determinación de glucosaminoglucanos en la orina y de la actividad enzimática en una gota de sangre seca, leucocitos o cultivo de fibroblastos. Actualmente, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con galsulfasa ha mostrado mejorar el compromiso esquelético y estabilizar la función respiratoria y cardíaca. El compromiso medular no suele responder a la TRE cuando ya se encuentra presente, por lo que la descompresión quirúrgica debe indicarse en forma temprana. El pronóstico varía en función del fenotipo y de la edad de inicio del tratamiento

Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) is a lysosomal storage disease associated with a deficiency or absence of arylsulfatase B leading to the abnormal accumulation of dermatan sulfate. MPS VI shows a wide spectrum of symptoms from slowly to rapidly progressing forms. The characteristic spectrum includes skeletal displasia, coarse facies, cardiomyopathy, pulmonary complications and spinal compression. Diagnosis generally requires measurement ofurinary glycosaminoglycans and arylsulfatase B enzyme activity in dried blood spot, leukocytes or cultured fibroblasts. Enzyme replacement therapy (ERT) with galsulfase is now widely available providing improvement in skeletal performance and stabilization in pulmonary and cardiac functioning. Spinal involvement does not respond to ERT when is present, surgical decompression should be indicated early. Prognosis is variable depending on the age of onset and age at initiation of ERT.

Enfermedad de Fabry Descripción de un caso y su evolución en terapia de reemplazo enzimático / Fabry disease Description of a case and its evolution with enzyme replacement therapy

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario de depósito lisosomal progresivo y multisistémico del catabolismo de los glicoesfingolípidos, ligado al cromosoma X, que es causado por un defecto en el gen que cataliza la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A (alfa-GAL A), y origina el depósito intracelular, especialmente de globotriaosil-ceramida (Gb-3), en el endotelio vascular y otros tejidos. La deficiencia parcial o total de la actividad de la enzima lisosomal conduce a la incapacidad de catabolizar ciertos glicoesfingolípidos causando el daño principal, es decir, el depósito intralisosomal de sustrato Gb-3 en diferentes tipos de células. En particular, son afectadas progresivamente las células vasculares endoteliales, lo cual puede causar isquemia tisular e infarto. Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunción del órgano afectado por los depósitos, principalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal y piel, aunque puede participar cualquier órgano y sistema de la economía. Antes de la disponibilidad de la terapia de reemplazo enzimático, el tratamiento para esta enfermedad consistía principalmente de cuidados sintomáticos y medidas correctivas no específicas. Se describen las características clínicas y la evolución de un hombre de 47 años con enfermedad de Fabry en terapia de reemplazo enzimático. (ActaMed Colomb 2014; 39: 202-206).

Fabry disease is an inherited disorder of progressive and multisystemic lysosomal storage of glycosphingolipids catabolism, X-linked, which is caused by a defect in the gene that catalyzes the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A (alpha-GAL A), and causes the intracellular deposition, especially of globotriaosyl ceramide (Gb3) in the vascular endothelium and other tissues. Partial or total deficiency of the lysosomal enzyme activity leads to the inability to catabolize certain glycosphingolipids causing the main damage, namely the intralysosomal deposit of Gb3 substrate in different cell types. In particular, vascular endothelial cells are progressively affected, which may cause tissue ischemia and infarction. It is a progressive disease that causes manifestations derived from the dysfunction of the organ affected by the deposits, mainly kidney, heart, nervous system, gastrointestinal tract and skin, although any organ and system of the economy may be involved. Before the availability of enzyme replacement therapy, treatment for this condition consisted mainly of symptomatic care and no specific remedies. Clinical characteristics and evolution of a 47 year old man with Fabry disease on enzyme replacement therapy are described. (Acta Med Colomb 2014; 39: 202-206).